2026年4月21日，由哈佛醫學院、波士頓兒童醫院的Christopher A. Walsh教授研究團隊，在國際頂尖期刊Cell在線發表題為：Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states的論文。研究發現富含源自血液系統的克隆性造血相關的體細胞突變，在阿爾茨海默病患者的大腦小膠質細胞樣巨噬細胞中異常富集，并驅動這些細胞表現出強烈的促炎癥和增殖狀態，從而可能加劇神經退行性病變。全新引入克隆性造血→外周免疫→腦內神經炎癥打通成一條完整致病軸。

阿爾茨海默病（AD）是一種以小膠質細胞介導神經炎癥為特征的神經退行性疾病。對 311 例腦組織樣本進行深度靶向測序（測序深度＞1000 倍） 發現：AD 患者大腦中癌癥驅動基因的體細胞單核苷酸變異（sSNV） 顯著富集，尤其集中在與克隆性造血（CH） 相關的基因上。

這類體細胞單核苷酸變異與細胞克隆擴增密切相關，既存在于大腦多個區域的小膠質樣腦巨噬細胞（microglia-like brain macrophages：MLBM） 中，也可在配對外周血中檢出，提示其很可能起源于造血系統。

對另外 62 例 AD 及對照組腦組織開展單細胞核 RNA 測序結果顯示：AD 患者的小膠質樣腦巨噬細胞中，與克隆性造血相關的體細胞拷貝數變異（sCNV） 明顯增多；而單細胞多組學分析進一步證實，攜帶 sSNV 和 sCNV 的小膠質樣腦巨噬細胞，呈現出炎癥活化與增殖的轉錄組特征，與疾病相關小膠質細胞的特征高度吻合。

在攜帶TET2、ASXL1、DNMT3A變異的誘導多能干細胞分化小膠質樣細胞模型中，體外模型可重現出上述特征。

本研究表明：小膠質樣腦巨噬細胞中的克隆性體細胞驅動突變在阿爾茨海默病患者體內顯著富集，或可促進神經炎癥與神經退行性病變的發生發展。

論文截圖

大規模遺傳關聯研究已證實小膠質細胞在阿爾茨海默病（AD）發病機制中的重要作用。小膠質細胞作為中樞神經系統（CNS）內的固有巨噬細胞，起源于胚胎發育早期卵黃囊的紅系 - 髓系祖細胞。盡管小膠質細胞僅占大腦皮層細胞總數的約 5%，卻在大腦發育、損傷應答、病原體防御，以及調控衰老和神經退行性病變相關細胞應答中發揮關鍵作用。

在阿爾茨海默病病理狀態下，小膠質細胞一旦異常活化，會促進突觸丟失與神經元凋亡，同時加劇 tau 蛋白病進展。此外，近年研究發現：衰老或神經退行性病變過程中，骨髓來源的外周血單核細胞可透過受損的血腦屏障（BBB）浸潤入腦，并分化為小膠質樣細胞，其轉錄組特征與功能均和腦駐留小膠質細胞高度相似。

在正常發育及衰老過程中，所有已研究的細胞類型均會不斷累積體細胞變異。由細胞增殖與生存適應性相關基因的體細胞變異驅動的克隆擴增，是腫瘤發生的主要誘因；近年也在多種非腫瘤細胞中發現克隆擴增現象，且多數無明顯病理表型。血細胞的克隆擴增被稱為克隆性造血（CH），其發生率隨年齡增長顯著升高，不僅會增加血液系統惡性腫瘤風險，還意外與心血管疾病風險上升相關<，推測機制與突變細胞引發的炎癥效應有關。

意義未明克隆性造血（CHIP）（特指腫瘤驅動基因中的體細胞單核苷酸變異 sSNV、體細胞插入缺失變異 sIndel）與嵌合染色體異常（mCAs）（特指克隆性造血中富集的染色體水平體細胞拷貝數變異 sCNV），是推動克隆性造血進展的兩大類主要體細胞變異類型。

近期兩項主要利用外周血細胞全外顯子測序（WES）數據開展的 CHIP 變異研究，分別得出其對阿爾茨海默病風險無影響或具有保護作用的結論。但受限于測序深度不足（＜70 倍），這類研究難以檢測變異等位基因頻率（VAF）較低的體細胞變異。后續一項采用深度靶向 Panel 測序的研究發現：與年齡匹配對照組相比，阿爾茨海默病患者外周血樣本中 CHIP 變異負荷顯著升高，且主要由低 VAF 變異驅動；針對約 3 萬例病例與對照的全基因組測序（WGS）研究，也獨立驗證了阿爾茨海默病患者 CHIP 變異升高這一現象。

少量針對人腦組織樣本的初步研究提示：與腫瘤相關的基因變異及細胞克隆增殖，可發生于終身保持增殖活性的腦小膠質細胞中。此外，腫瘤常見驅動突變BRAF p.V600E在小膠質細胞譜系中的體細胞變異，已被證實不誘發腫瘤；而是通過驅動突變小膠質細胞發生克隆擴增與異常活化，繼發導致神經元退行性損傷，該結論在小鼠模型和人類樣本中均得到驗證。

本研究采用兩種相互獨立、互為驗證的研究策略，基于兩個阿爾茨海默病研究隊列共 221 例阿爾茨海默病腦組織樣本、152 例對照腦組織樣本，直接探究腦組織內體細胞腫瘤驅動變異是否與阿爾茨海默病相關（圖 1A、1B）。結果發現：相較于對照組，阿爾茨海默病患者大腦中體細胞驅動變異負荷一致性升高，且變異顯著富集于既往已報道的克隆性造血及其他癌前病變相關基因。

這類體細胞變異高度富集在一類轉錄組特征與小膠質細胞無法區分的細胞中，本研究將其定義為小膠質樣腦巨噬細胞（MLBM），且富集程度顯著高于其他腦細胞類型。對攜帶克隆性造血變異的原代小膠質樣腦巨噬細胞開展表觀基因組與轉錄組分析，同時對體外誘導多能干細胞（iPSC）分化、攜帶克隆性造血變異的小膠質樣細胞進行轉錄組測序；結果均證實，突變細胞呈現促炎、促增殖的轉錄特征，而該特征既往已被證實與神經退行性病變密切相關（圖 1B、1C）。

圖1.實驗設計與分析策略的概要示意圖

該研究核心發現

•與克隆性造血相關的體細胞變異在阿爾茨海默病患者腦組織中表達升高

•這類驅動變異廣泛分布于大腦各區域的小膠質細胞樣巨噬細胞中

•突變型小膠質細胞樣巨噬細胞在體內呈現疾病相關特征

•攜帶驅動突變的誘導多能干細胞（iPSC）來源小膠質樣細胞可體外實驗重現體內疾病特征

圖2.源自外周突變細胞克隆引發AD的機制示意圖。健康大腦遭遇血液中的突變細胞入侵，在炎癥壓力下，突變細胞克隆擴增并主導大腦微環境，最終加速神經元死亡，引發AD。體細胞克隆驅動突變 → 改變小膠質 / 巨噬細胞表型 → 促神經炎癥、促神經元退變 → 推動 AD 發生發展。屬于因果偏向：突變在前，AD 病理在后。

總之，該研究的突破發現：把克隆性造血體細胞突變、腦內小膠質樣巨噬細胞異常活化、阿爾茨海默病神經退行病變三者從人群樣本→單細胞多組學→細胞功能模型完整串聯，證明體細胞克隆突變是 AD 的重要上游驅動因素，而非單純伴發。研究改寫了AD的傳統認知，全新病因獨立于β淀粉樣蛋白，Tau蛋白和APOE4基因外，把AD重新定義為一種免疫細胞克隆性驅動的炎癥性疾病，這意味著AD不僅僅是神經退行性疾病，更是一種免疫細胞克隆性擴張。針對血液或腦脊液中的基因突變，既可能作為阿爾茨海默病的生物標志物，用于早期診斷或疾病進展監測；又可能開發藥物為阿爾茨海默病提供新的治療靶點和策略。

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原始文獻

Huang AY, Zhou Z, Talukdar M, et al. Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states. Cell. Published online April 21, 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.03.040